2019年12月以来，湖北省武汉市爆发了重大突发传染病新型冠状病毒肺炎(以下简称“新冠肺炎”)疫情，我国其他地区及世界其他国家和地区也有较多的相关病例。这一突发公共卫生事件，严重威胁公众健康[1]。应激之下，一方面公众不同程度地感受到了疫情严峻带来的紧张情绪，部分群众出现了焦虑、恐惧、抑郁、沮丧等不良情绪。另一方面，精神障碍患者感染新型冠状病毒后也容易出现病情波动。这是当前必须关注的两类特殊群体。分类分级，采取个体化思维化解心理危机、提供心理支持、进行药物治疗是帮助他们渡过难关的有效办法。

　　2020年2月17日，国务院发布《关于加强新型冠状病毒肺炎疫情期间严重精神障碍患者治疗管理工作的通知》(肺炎机制综发[2020]70 号)，要求做好精神卫生医疗机构疫情防控相关工作[2]。鉴于精神科药物作用于多受体的特点，结合不同症状期新冠肺炎患者临床表现主要集中在呼吸系统、心血管系统和肝脏等全身多器官、多系统的特点，对于共病新冠肺炎的精神疾病患者，应当从治疗共病、共病治疗药物之间的相互作用以及抗病毒药物诱发的精神障碍三个层面制定药学监护方案。为进一步做好新冠肺炎患者的救治工作，我们组织国内部分精神药学专家就常见精神药物，针对上述三个层面问题展开讨论，并编制本建议，供相关医疗机构(精神病918博天堂，综合918博天堂精神/心理/心身科)在实施相关诊疗过程中参考执行。

　　第一部分 抗精神病药

　　1.1 新冠肺炎可大幅增加部分抗精神病药的血药浓度

　　肺炎由细菌、病毒、衣原体和支原体等多种微生物所引起。主要临床症状是咳嗽、伴或不伴咳痰和胸疼，前驱症状主要有鼻炎样症状或上呼吸道感染的症状。既往研究发现炎症诱发细胞因子释放，可导致氯氮平代谢减慢，血药浓度大幅升高[3]。其机制可能是白介素介导的细胞因子抑制氯氮平代谢所需的CYP1A2及其他CYP同工酶，从而升高了氯氮平的血药浓度。

　　而新冠肺炎是新型冠状病毒引起的严重感染，患者同样存在炎性反应所致的发热或CRP升高，因此对于某些新冠肺炎患者来说，炎性反应导致氯氮平血药浓度升高，常规剂量氯氮平就可能是致命的。如不具备治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring，TDM)条件，建议在炎症期间将氯氮平剂量减低至炎症前剂量的一半。

　　除文献报道的氯氮平外，临床工作中我们还观察到，利培酮、奥氮平也会使炎症感染患者血药浓度成倍升高。然而炎症患者服用喹硫平、阿立哌唑药物时，未见炎性反应导致的血药浓度明显升高。这提示炎症反应对CYP同工酶的抑制可能比较广泛。

　　因此，建议对服用氯氮平、奥氮平和利培酮的新冠肺炎患者进行TDM，如无法进行血药浓度监测的，应减少服药剂量。

　　1.2 对呼吸系统影响

　　氯氮平是典型的多受体作用药物，从受体理论来看，抗胆碱能作用可引起支气管舒张。但因为抑制浆液腺分泌，使粘液腺分泌物更加粘稠恶化支气管炎[4]。但抗胆碱能作用较强的抗精神病药如氯氮平、奥氮平、氯丙嗪在常规剂量下并不会对呼吸系统造成明显的影响。

　　氯氮平过量中毒时可出现急性呼吸衰竭，是导致患者死亡的主要原因。除了中毒导致中枢性因素外，继发的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征也是呼吸衰竭的主要原因[5]。

　　1.3 对心血管系统影响

　　抗精神病药的心血管风险多具有剂量依赖性，绝对风险较低，常见表现为QTc间期延长及其导致的严重心律失常风险。为降低这种风险，有以下五点建议[6] ：

　　(1) 监测心电图，将之作为基本检查项目;

　　(2) 避免超量使用及联合治疗;

　　(3) 当治疗中出现QTc延长，病因不明时应先假设与药物相关并进行处理;

　　(4) 当QTc男性>450毫秒或女性>470毫秒，或T波异常改变时，要及时由心内科医生进一步诊治;

　　(5) 患有心脏基础疾病患者，选择精神药物宜考虑与患者心血管药物间相互作用，并坚持低剂量起始，缓慢加量、单一用药;

　　对有心脏疾病风险的患者，不宜放大精神药物某一方面的风险。

　　1.3.1 QTc间期延长

　　许多抗精神病药与心电图的改变有关，其中一些与严重的室性心律失常及心源性猝死有因果关系。

　　表1数据将药物对心脏QTc间期的影响进行了分类。“无影响”是指那些在治疗剂量或超量使用时均未见QTc延长报道的药物。“低度影响”是指那些仅在超量使用时发生严重QTc延长，或临床常用剂量时平均仅有轻度延长(小于10毫秒)的药物。“中度影响”是指在正常临床剂量时平均能使QTc延长大于10毫秒，或在某些情况下建议进行心电图监测的药物。“高度影响”是指那些能使QTc明显延长的药物(通常是指在正常临床剂量时致使QTc延长大于20毫秒)。

表1 抗精神病药对QTc的影响[6]

　　无影响 阿立哌唑、鲁拉西酮

　　低度影响 阿塞那平、舒必利、氯氮平、奥氮平、氟哌噻吨、利培酮、氟奋乃静、帕利哌酮、奋乃静

　　中度影响 氨磺必利、氯丙嗪、氟哌啶醇、喹硫平、齐拉西酮

　　高度影响 任何静脉给药的抗精神病药物、任何超说明书剂量使用的单药或合并用药

　　阿立哌唑、鲁拉西酮对QTc间期影响最小，而单一用药时高浓度氨磺必利、齐拉西酮、喹硫平的影响在非典型抗精神病药中最为显著。

　　1.3.2 心率加快

　　心率加快是抗精神病药常见的不良反应之一 。据 FDA 2010年的统计 ，服用氯氮平的患者中有25%会出现10~15 次/min的心率加快 。而在服用氯氮平、氟哌啶醇和奥氮平的精神分裂症患者中，氯氮平的心率增加最为明显[7]。

　　叶泽文等对几种抗精神病药物导致心律失常开展研究，结果表明，心律失常的发生率依次为氯氮平38.1%，氯氮平利培酮合用30.95%，奋乃静16.67%。在心律失常的发生中，以窦性心动过速(50%)发生率最高[8]。

　　1.3.3 其他心律异常

　　刘磊等对服用利培酮和氯氮平的患者开展研究，两组最常见的心电图异常为窦性心动过速、窦性心动过缓和ST段改变。氯氮平组比利培酮组更容易引起心电图异常[9]。

　　徐烨等人研究发现，氯氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑所致心电图异常发生率分别为 73.5%、48.6%、55.6% 、45.5% 、46.2%，各种非典型性抗精神病药物的心电图改变出现频度并不相同[10]。

　　1.4 对肝功能的影响

　　非典型抗精神病药对肝脏的影响可以直接表现为肝酶异常，也可能通过肝脏对糖脂代谢的异常间接地、逐渐表现为肝酶异常，其具体机制尚不明确。如发现肝功能损伤，应调整有潜在肝毒性药物的治疗方案，定期检查肝功能。根据药品说明书汇总的肝功能不全患者剂量调整见表2。

表2 肝功能损伤患者常用抗精神病药剂量调整表

　　第二部分 抗抑郁药

　　2.1 对呼吸系统影响

　　经中英文文献检索，未发现抗抑郁药对呼吸系统造成明显影响，有临床研究初步表明精神药物的使用未对肺炎患者的治疗造成可测量的影响[11]。

　　但对于存在呼吸暂停综合征患者应慎用曲唑酮[12]、米氮平[13]。

　　2.2 对心血管系统影响

　　QTc延长[14]

　　SSRIs带来的风险呈剂量相关性，超治疗剂量使用SSRIs或可引发QTc延长。

　　西酞普兰由于其降解活性产物二去甲基西酞普兰对CYP2D6的毒性效应而广受争议。目前FDA建议，西酞普兰每日最高剂量为40mg，此剂量可能过于保守。目前针对单用西酞普兰是否为QTc延长高危因素的研究结果并不一致。FDA对西酞普兰的剂量限制并未扩展至艾司西酞普兰，该药可延长QTc间期7ms。曲唑酮也具有轻微的QTc延长作用，在超剂量时较为明显。

　　氟伏沙明可导致QTc缩短5ms。

表3 抗抑郁药对心脏的影响 [14]

　　2.3 对凝血功能影响[15]

　　5-HT能再摄取抑制剂可损害血小板功能，进而升高胃肠道出血的风险，多发生于与阿司匹林、非甾体抗炎药(NSAIDs)或其他可影响血液稳态的药物联用时。针对胃肠道出血，可联用质子泵抑制剂或组胺H2受体拮抗剂，其中质子泵抑制剂优选与精神科药物相互作用少的雷贝拉唑、泮托拉唑。

　　新冠肺炎重症患者可出现出凝血功能障碍，SSRI和SNRI均可加重其影响，如有必要，可减停抗抑郁药。

　　2.4 对肝功能的影响

　　对肝功能异常患者，应从小剂量起始，慢加量，并避免使用说明书高剂量,有条件的应进行治疗药物监测。根据药品说明书汇总的肝功能不全患者剂量调整见表4。

表4 肝功能不全患者的抗抑郁药剂量调整表

　　第三部分 镇静催眠药

　　3.1 对呼吸系统的影响

　　苯二氮䓬类药物(BDZs)为中枢抑制剂，可引起呼吸抑制，其机制可能是过量的BDZs激活GABAA受体使得髓质呼吸中枢受到抑制。在治疗剂量下，BDZs很少导致呼吸抑制。但是，高剂量或与其他药物合用时，可能会发生呼吸抑制。除了延髓抑制，肋间肌松弛和/或对CO2的响应降低，可能会导致BDZs诱发的呼吸抑制[16]。因此推测，激活GABAA受体作用最强，结合时间最长的苯二氮䓬类药物，其呼吸抑制作用可能最显著，如地西泮、氯硝西泮等。

　　BDZs口服给药常规剂量下几乎不会引起呼吸抑制，但静脉给药时咪达唑 仑、氯硝西泮有明显的呼吸抑制作用，应谨慎使用[17]。

　　新冠肺炎累及呼吸系统，重症患者可能出现肺功能严重损害，故在使用BDZs前，应当评估患者的呼吸功能，尽量避免使用半衰期长和受体结合力强的BZDs，如地西泮和氯硝西泮。新冠病毒感染患者出现焦虑、紧张和失眠时，可选择阿普唑 仑0.4～1.2mg/d治疗。阿普唑 仑脂溶性高，可快速从胃肠道吸收，并通过浓度梯度被动扩散快速分布进入脑内快速起效，随着血脑之间的药物浓度梯度的改变而快速从脑内排出，药物作用随即终止，可减少呼吸抑制副作用的发生[18]。

　　3.2 对心血管系统影响

表5 常见抗焦虑药及镇静催眠药在心功能损害人群中使用的推荐级别[19]

　　第四部分 药物-药物相互作用

　　《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》中推荐的西药[20]与精神科药物有潜在的相互作用，使用时应加以注意。其中洛匹那韦/利托那韦药物相互作用多，可联用的精神药物十分有限。根据药品说明书，Mcdex，Uptodate等对抗病毒药与精神科药物使用的注意事项汇总于表6。

　　由于氯喹的不良反应较严重，特别是存在诱发精神症状的可能，因此正在服用抗精神病药治疗的新冠肺炎患者应谨慎使用氯喹。而与氯喹结构相似的羟氯喹则不良反应相对较小，该药治疗新冠肺炎的临床试验正在进行中，且初步表现出抗新冠病毒的有效性[21]。

　　硫酸羟氯喹使用时重点关注其QTc间期延长问题，与以下精神药物联用时应加强监测心电图：氨磺必利、齐拉西酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、奋乃静、氟奋乃静、氟哌啶醇、西酞普兰、氟西汀、舍曲林、三环类抗抑郁药。

表6 抗病毒药与精神科药物相互作用表

　　第五部分 抗病毒药物引起的精神障碍

　　《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》中推荐的西药中，干扰素、利巴韦林和氯喹都有可能引发精神症状，或引起症状波动。其中干扰素因采用雾化吸入方式下呼吸道局部给药，全身作用弱，引起的不良反应较口服时发生率更低。而利巴韦林和氯喹引发的精神障碍发病率虽未见研究报道，但发生率应不高，具体的处置流程可参考司天梅、王高华等编写的《新冠肺炎相关精神症状的药物处置(专家建议)》[18]电子书。

　　参考文献：

　　[1]马宁，马弘，李凌江.《新型冠状病毒感染的肺炎疫情紧急心理危机干预指导原则》专家解析[J]. 中华精神科杂志. 2020, 53(00):E001-E001.

　　[2] 国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制综合组.关于加强新型冠状病毒肺炎疫情期间严重精神障碍患者治疗管理工作的通知. 肺炎机制综发〔2020〕70号[A/OL].(2020-02-18) [2020-02-21] http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3577/202002/f315a6bb2955474c8ca0b33b0c356a32.shtml

　　[3] de Leon J, Rajkumar AP, Kaithi AR, et al. Do Asian Patients Require Only Half of the Clozapine Dose Prescribed for Caucasians? A Critical Overview. [J] Indian J Psychol Med. 2020;42(1):4–10.

　　[4]喻东山等. 精神科合理用药手册(第三版)[M].南京：江苏凤凰科学技术出版社，2016:28.

　　[5] 张伟，黄家财，杨扬，等.氯氮平中毒继发急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的抢救体会[J].临床急诊杂志，2012,13(4)：269-271.

　　[6] 司天梅.Maudsley精神科处方指南[M].12版.北京：人民卫生出版社，2017：84-88.

　　[7] cohen H，Loewenthal U，Matar M，et a1.A ssoeiation of autonomic dysfunction and clozapine. Heart rate variability and risk for sudden death in patients with schizophrenia on long-term psychotropic medication[J].Br J Psychiatry，2001，179：167-171.

　　[8]叶泽文，代高坤.几种抗精神病药物致心律失常的分析[J].中国民康医学，2008,20(9)：908-909.

　　[9]刘磊，陈贻华，蒋廷云，等.利培酮、氯氮平的血药浓度对首发精神分裂症患者心肌酶和心电图的影响[J].中国医学创新，2019,16(7)：36-39.

　　[10] 徐烨.非典型抗精神病药物对心脏的影响[J].社区医学杂志，2015,13(16)：82-83.

　　[11] Ishii, H., Kushima, H., Kinoshita, Y., Matsumoto, T., Watanabe, K., & Fujita, M. . The limited impact of psychiatric disease and psychotropic medication on the outcome of hospitalization for pneumonia. Journal of Infection and Chemotherapy. 2018，24 (12), 1009-1012.

　　[12] Shin JJ, Saadabadi A..Trazodone. [M]: StatPearls Publishing; 2020-.

　　[13] Lovell N, Wilcock A, Bajwah S, Etkind SN, Jolley CJ, Maddocks M, Higginson IJ. Mirtazapine for chronic breathlessness? A review of mechanistic insights and therapeutic potential[J]. Expert Rev Respir Med. 2019 Feb;13(2):173-180.

　　[14] 司天梅.Maudsley精神科处方指南[M].12版.北京：人民卫生出版社，2017：249-250.

　　[15] Dodd S, et al. Monitoring for antidepressant-associated adverse events in the treatment of patients with major depressive disorder: An international consensus statement[J]. World J Biol Psychiatry. 2018 Aug;19(5):330-348.

　　[16] Horsfall, J.T. and J.E. Sprague, The Pharmacology and Toxicology of the 'Holy Trinity'[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2017. 120(2): p. 115-119.

　　[17] Mary Anne等，临床药物治疗学(第8版)——精神性疾病[M]，北京，人民卫生出版社，2007：18

　　[18]司天梅等. 新冠肺炎相关精神症状的药物处置(专家建议). 人民卫生电子音像出版社. 2020.

　　[19] 陆林.沈渔邨精神病学.第6版[M].北京.人民卫生出版社,2017:895-896,900-901.

　　[20] 国家卫生健康委办公厅，国家中医药管理局办公室.关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)的通知.国卫办医函〔2020〕145号[A/OL].(2020-02-18)[2020-02-23]

　　http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-02/19/content_5480948.htm

　　[21]孙钊 倪兆中. 武大人民918博天堂：20例新冠肺炎患者使用羟氯喹后明显好转. 新京报.[A/OL].(2020-02-18) [2020-02-23]http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-02/19/content_5480948.htm

　　执笔：

　　果 伟(918博天堂大学附属北京918博天堂)

　　房茂胜(武汉市精神卫生中心)

　　姚树永(苏州广济918博天堂)

　　庄红艳(918博天堂大学附属北京918博天堂)

　　牛梦溪(918博天堂大学附属北京918博天堂)

　　臧彦楠(918博天堂大学附属北京918博天堂)

　　兰晓倩(918博天堂大学附属北京918博天堂)

　　鲍 爽 (918博天堂大学附属北京918博天堂)

　　曹敏娟(苏州广济918博天堂)

　　张方明(苏州广济918博天堂)

　　贾 菲 (918博天堂大学附属北京918博天堂)

　　审核：

　　李晓虹(918博天堂大学附属北京918博天堂)

　　毛叶萌(上海交通大学医学院附属精神卫生中心)

　　何文富(成都市第四人民918博天堂)

　　尚德为(广州医科大学附属脑科918博天堂)